Понеделник, Октомври 21, 2019

Много мутации в ДНК, които допринасят за болестта, не са в действителните гени, а вместо това се намират в 99% от генома, считан за "отпадачен материал".
Използвайки изкуствен интелект, екип, ръководен от университета в Принстън, е декодирал функционалното въздействие на такива мутации при хора с аутизъм. Изследователите смятат, че този мощен метод е общоприложим за откриване на такъв генетичен принос към всяка болест.
Проучването, публикувано на 27 май в Nature Genetics, е първото, което функционално свързва такива мутации с състоянието на нервното развитие.
Екипът анализира машинно целите геноми на 1790 индивида с аутизъм и техните незасегнати родители, братя и сестри. Тези индивиди не са имали фамилна анамнеза за аутизъм, което означава, че генетичната причина за тяхното състояние е вероятно спонтанни мутации, а не наследени мутации.

autismИзследването е водено от Олга Троянская в сътрудничество с Робърт Дарнел. Троянска е заместник-директор по геномика в Центъра за изчислителна биология (CCB) на института Flatiron в Ню Йорк и професор по компютърни науки в Принстънския университет. Дарнъл е професор по биология на рака и Хариет Хайлбрун в университета Рокфелер и изследовател в Медицинския институт на Хауърд Хюз.

Анализът предсказва последствията от генетичните мутации в региони от генома, които не кодират протеини,  региони, които досега са били неправилно характеризирани като „отпадъчен материал“.

Броят на случаите на аутизъм, свързани с некодиращите мутации, е сравним с броя на случаите, свързани с мутации, кодиращи протеини, които изключват генната функция.

 Приложенията  от проучването се простират отвъд аутизма, казва Троянска. "Това е първата ясна демонстрация на ненаследени, некодиращи мутации, причиняващи някаква сложна човешка болест или разстройство."

Учените могат да приложат същите техники, използвани в новото проучване, за да изследват ролята на мутациите, които не кодират при болести като рак и сърдечни заболявания, твърди съавторът на изследването Джиан Джоу от ЦКБ и Принстън. "Това дава възможност за нова перспектива за причината не само на аутизма, но и на много човешки болести."

Само 1 до 2% от човешкия геном се състои от гени, които кодират чертежите за производство на протеини. Тези протеини изпълняват задачи в нашето тяло, като регулиране на нивата на кръвната захар, борба с инфекциите и изпращане на съобщения между клетките. Останалите 98% от нашия геном не са генетично мъртво тегло. Некодиращите региони помагат да се регулира кога и къде гените правят протеини.

Мутациите в районите на кодиращи протеини, съставляват най-много 30% от случаите на аутизъм при хора без семейна анамнеза за аутизъм. Доказателствата сочат, че мутациите, причиняващи аутизъм, би трябвало да се случват и на други места в генома.

Разкриването на специфичните мутации, които не са кодиращи и могат да причинят аутизъм, е сложно.
Един човек може да има десетки мутации без кодиране, повечето от които ще бъдат уникални за индивида.
Това прави традиционния подход за идентифициране на общи мутации сред засегнатите популации нежизнеспособен.

Троянска и нейните колеги използват модел на машинно обучение, за да предскажат как дадена последователност ще повлияе на експресията на гените.

"Това е промяна в отношението към генетични изследвания, които въвеждаме с този анализ", казва Чандра Тесфелд, изследовател в лабораторията на Троянская в Принстън. "Освен че учените изучават споделени генетични мутации сред големи групи хора, ние прилагаме набор от интелигентни, усъвършенствани инструменти, които ни казват какво ще направи всяка специфична мутация, дори и тези, които са рядкост или никога не са наблюдавани преди."

Учените са изследвали генетичната основа на аутизма, като са приложили модела за машинно обучение към съкровищница от генетични данни, наречени Simons Simplex Collection. Колекцията Simons Simplex съдържа всички геноми на близо 2 000 „квартета“, съставени от деца с аутизъм, незасегнати братя и сестри и техните незасегнати родители.

При липса на предишна фамилна анамнеза за аутизъм,  не-наследствените мутации, вероятно, са отговорни за състоянието на засегнатото дете. Такива мутации се появяват спонтанно в сперматозоидите и яйчните клетки, както и в ембрионите.

Изследователите са използвали своя модел, за да предскажат въздействието на ненаследени, некодиращи мутации при всяко дете с аутизъм. След това те сравняват тези прогнози с ефектите на същото, непроменено направление в незасегнатия брат на детето.

"Дизайнът на Simons Simplex Collection е това, което ни позволи да направим това изследване", казва Джоу. - Незасегнатите братя и сестри са вграден контрол.

Некодиращите мутации в много от децата с аутизъм променят генната регулация, предполага анализът.
Освен това, резултатите показват, че мутациите засягат генната експресия в мозъка и гените, вече свързани с аутизма, като тези, отговорни за миграцията и развитието на невроните. "Това е в съответствие с начина, по който,най-вероятно, аутизмът се проявява в мозъка", казва съавторът на изследването Кристофър Парк, изследовател в ЦКБ. "Не става въпрос само за броя на мутациите, а за вида мутации."

Изследователите са тествали ефектите на някои от некодиращите мутации в лабораторни експерименти. Те вмъкнали предсказани мутации с високо въздействие, открити при деца с аутизъм в клетките и наблюдавали произтичащите от това промени в генната експресия. Тези промени потвърдиха прогнозите на модела.

Според Троянская тя и колегите й ще продължат да подобряват и разширяват методите си. В крайна сметка тя се надява, че работата ще подобри начина, по който генетичните данни се използват за диагностициране и лечение на заболявания и разстройства. "В момента 98% от генома обикновено се изхвърлят", казва тя. "Нашата работа ви позволява да мислите какво можем да направим с тези 98 процента."

Източник: Science Daily; MedicalXpress

Въвеждане на коментар... Коментарите ще се опреснят след 00:00.

Бъдете първият коментирал тази статия.

Кажете нещо тук...
Впишете се с ( Регистрация ? )
или изпратете като гост

Log in or Sign up