Вторник, Септември 17, 2019

 Клетките на раковите заболявания при повечето пациенти са резистентни към клас лекарства, наречени протеазомни инхибитори, които би трябвало да ги убиват.
Изследвани в лабораторията, тези лекарства са много ефективни, но стотици клинични проучвания за тестване на протеазомни инхибитори са били неуспешни.
Сега изглежда, учените са решили мистерията на изненадващата издръжливост на раковите клетки.

Резистентните ракови клетки са изменили начина, по който и където генерират енергията си.
Използвайки това ново проучване, изследователите са идентифицирали лекарство, което синтезира наново раковите клетки до протеазомни инхибитори
и посочиха ген, който е от решаващо значение за тази чувствителност.

Развивайки се , раковите клетки натрупват множество генетични промени, които позволяват на клетките бързо да се размножават, разпространяват и оцеляват в отдалечени части на тялото, както и дапривличат околните клетки и тъкани, за да поддържат растежа на тумора.

За да изпълнят тези функции, раковите клетки трябва да произвеждат големи обеми от протеините, които поддържат тези процеси. Повишеното производство на протеини и многобройните мутирали протеини на раковите клетки ги правят особено зависими от протеазомата - клетъчната машина за разграждане на протеини.
Тези огромни протеинови комплекси действат като машини за рециклиране, поглъщат нежелани протеини и ги нарязват в техните аминокиселини, които могат да бъдат използвани повторно за производството на други протеини.

 

По-рано учените са се възползвали от увеличената зависимост на раковите клетки към техните протеазоми, за да разработят противоракови терапии, които инхибират функцията на протеазомите.

Разработени са няколко различни протеазомни инхибитори и когато се използват в лабораторията, тези протеазомни инхибиторни лекарства са наистина високо ефективни при ликвидиране на туморни клетки.

Обаче, когато се прилагат на животински модели или пациенти с рак, като множествен миелом, протеазомните инхибитори имат ограничена ефикасност и дори първоначално уязвимите ракови клетки бързо развиват резистентност към тях.
4 drugresistan
Как раковите клетки заобикалят така умело лекарства, които трябва да ги убият?

Изследвайки генната експресия на хиляди тумори и стотици ракови клетъчни линии, Петър Цветков, бивш постдоктор в лабораторията  на института Уайтхед Сюзън Линдкуист, решава, че

отговорът може да бъде в това как и къде клетките произвеждат своята енергия.


Според неговия анализ на активните гени и продукти на метаболизма, генерирани в протеазомно-инхибиторно-резистентни ракови клетки и тумори, Цветков, който понастоящем е постдоктор в лабораторията на основаващия я институт, директор на Програмата за рак и онколог в Дана Институтът за рака на Фърбър Тод Голуб заключи, че такива клетки са изменили начина, по който те произвеждат енергия - далеч от разграждането на захарната глюкоза към зависимост от процесите в митохондриите - "захранващия генератор" в клетката.

Всъщност, когато Цветков тласка метаболизма на раковите клетки към зависимостот митохондриите, тази промяна сама по себе си е достатъчна, за да направи раковите клетки имунизирани срещу протеазомни инхибитори. Констатациите на Цветков са описани онлайн тази седмица в научния журнал Nature Chemical Biology.

За да се разбере как метаболитното изместване може да свърже с резистентността на протеазомния инхибитор, Цветков проверява резистентните към протеазом инхибиторни ракови клетки на гърдата с хиляди малки молекули, за да идентифицира онези, които спъват растежа на клетките или дори убиват клетките.

Една от тях се открояваше на екрана: елескломол, малка молекула, която преди това учените са оценявали като противораково средство във фаза 3 при клинични проучвания, без да знаят с какво взаимодейства лекарството в раковите клетки.

За да се определи как елескломол преференциално се насочва към протеазомните инхибиторни резистентни клетки, Цветков прави обширен CRISPR-Cas9 скрининг на генома, за да открие кои гени изисква елескломол, за да увреди устойчиви ракови клетки.

Единствено генът FDX1, който кодира ензим в митохондриите, излезе на преден план.

В сътрудничество с Джон Маркли от Катедрата по биохимия в Университета на Уисконсин-Мадисън Цветков използва биохимични и биофизични системи, за да докаже, че

елескломол директно се свързва с митохондриалния ензим FDX1 и възпрепятства естествената му функция.

В присъствието на мед елескломол може също да бъде променен от ензима FDX1, което увеличава токсичността на лекарството срещу рака. Тези открития накараха изследователите да установят, че тъй като раковите клетки стават прекалено зависими от техния митохондриален метаболизъм, увеличават активността на FDX1 протеина.

Също така, когато протеинът на FDX1 взаимодейства с елескломол, свързан с мед, протеинът подобрява медикаментозната токсичност на лекарството. Така, изглежда, че медът играе съществена роля - когато Цветков отстранява медта, елескломол вече не е ефективен.

След като установи, че метаболитното изместване и резистентност към протеазомни инхибитори са свързани, Цветков се интересува от това как промяната в метаболизма позволява на раковите клетки да се адаптират към други противоракови терапии и как могат да се развият толкова ефективни молекули като елескломол противоракови средства.

Източник: MedicalXpress

Нашият сайт се издържа от реклами и дарения. За повече информация, относно тарифите и рекламните формати, свържете се с нас на телефон: 0885 815 108. Ако сте станали свидетел на събитие, което смятате, че трябва да стане обществено достояние, изпратете ни новината на Този имейл адрес е защитен от спам ботове. Трябва да имате пусната JavaScript поддръжка, за да го видите.  Дарения за някоя от нашите каузи, можете да направите от тук. Благодарим за подкрепата!

Въвеждане на коментар... Коментарите ще се опреснят след 00:00.

Бъдете първият коментирал тази статия.

Кажете нещо тук...
Впишете се с ( Регистрация ? )
или изпратете като гост

Log in or Sign up