Нобеловият комитет при Каролинския институт вчера взе решение да присъди Нобелова награда за физиология и медицина за 2024 г. съвместно на Виктор Амброс и Гари Рувкун за откритието на микроРНК и ролята ѝ в посттранскрипционната генна регулация.
Тази година Нобеловата награда почита двама учени за тяхното откритие на фундаментален принцип, който управлява как се регулира активността на гените.
Информацията, съхранявана в нашите хромозоми, може да бъде сравнявана с наръчник с инструкции за всички клетки в тялото ни. Всяка клетка съдържа едни и същи хромозоми, така че всяка клетка съдържа точно същия набор от гени и точно същия набор от инструкции. Въпреки това, различни типове клетки, като мускулни и нервни клетки, имат много различни характеристики. Как възникват тези разлики? Отговорът се крие в генната регулация, която позволява на всяка клетка да избере само съответните инструкции. Това гарантира, че само правилният набор от гени е активен във всеки тип клетки.
Виктор Амброс и Гари Рувкун се интересували от това как се развиват различните типове клетки. Те открили микроРНК, нов клас миниатюрни РНК молекули, които играят ключова роля в генната регулация. Тяхното революционно откритие разкрило напълно нов принцип на генната регулация, който се оказал от съществено значение за многоклетъчните организми, включително и хората. Днес е известно, че човешкият геном кодира над хиляда микроРНК. Това изненадващо откритие разкрило изцяло ново измерение на генната регулация. МикроРНК се оказват фундаментално важни за това как организмите се развиват и функционират.
Тази година Нобеловата награда се фокусира върху откритието на жизненоважен регулаторен механизъм, който клетките използват, за да контролират активността на гените. Генетичната информация се предава от ДНК към информационната РНК (мРНК) чрез процес, наречен транскрипция, и след това достига до клетъчния механизъм за производство на протеини. Там мРНК се превеждат, така че протеините се създават според генетичните инструкции, съхранени в ДНК. От средата на 20-ти век насам, някои от най-фундаменталните научни открития обясняват как функционират тези процеси.
Нашите органи и тъкани се състоят от много различни типове клетки, всички със същата генетична информация, съхранена в тяхната ДНК. Въпреки това, тези различни клетки изразяват уникални набори от протеини. Как е възможно това? Отговорът се крие в прецизната регулация на генната активност, така че само правилният набор от гени да бъде активен във всеки конкретен тип клетки. Това позволява, например, мускулните клетки, чревните клетки и различните типове нервни клетки да изпълняват своите специализирани функции. Освен това, генната активност трябва постоянно да се настройва, за да се адаптират клетъчните функции към променящите се условия в нашите тела и околната среда. Ако генната регулация се провали, това може да доведе до сериозни заболявания като рак, диабет или автоимунни заболявания. Затова разбирането на регулацията на генната активност е важна цел от много десетилетия.
През 60-те години на миналия век беше показано, че специализирани протеини, известни като транскрипционни фактори, могат да се свързват със специфични участъци в ДНК и да контролират потока на генетичната информация, определяйки кои мРНК ще бъдат произведени. Оттогава са идентифицирани хиляди транскрипционни фактори и дълго време се смяташе, че основните принципи на генната регулация са решени. Въпреки това, през 1993 г. тазгодишните Нобелови лауреати публикуваха неочаквани открития, които описват ново ниво на генна регулация, което се оказа изключително значимо и запазено в хода на еволюцията.
В края на 80-те години Виктор Амброс и Гари Рувкун с били постдокторанти в лабораторията на Робърт Хорвитц, който беше удостоен с Нобелова награда през 2002 г. заедно със Сидни Бренър и Джон Сълстън. В лабораторията на Хорвитц те изучавали сравнително незабележимия 1 мм дълъг кръгъл червей C. elegans. Въпреки малкия си размер, C. elegans притежава много специализирани типове клетки, като нервни и мускулни клетки, които също се срещат при по-големи и по-сложни животни, което го прави полезен модел за изследване на развитието на тъкани в многоклетъчни организми. Амброс и Рувкун се интересували от гени, които контролират времето на активиране на различни генетични програми, гарантирайки, че различните типове клетки се развиват в правилния момент. Те изучавали два мутантни щама на червеите, lin-4 и lin-14, които показвали дефекти във времето на активиране на генетичните програми по време на развитието. Лауреатите искали да идентифицират мутиралите гени и да разберат тяхната функция. Амброс преди това показал, че генът lin-4 изглежда действа като негативен регулатор на гена lin-14. Въпреки това не е било известно как активността на lin-14 се блокира. Амброс и Рувкун били заинтригувани от тези мутанти и потенциалната им взаимовръзка и се заели да разрешат тези загадки.
След своите постдокторантски изследвания, Виктор Амброс анализирал lin-4 в новооснованата си лаборатория в Харвардския университет. Чрез методично картографиране той успял да клонира гена и направил неочаквано откритие. Генът lin-4 произвеждал необичайно кратка РНК молекула, която не съдържала код за производство на протеин. Тези изненадващи резултати предполагали, че тази малка РНК от lin-4 е отговорна за инхибирането на lin-14. Но как точно се осъществява това?
По същото време Гари Рувкун изследвал регулацията на гена lin-14 в новосъздадената си лаборатория в Масачузетската обща болница и Медицинското училище към Харвард. Противно на тогавашните представи за генната регулация, Рувкун показал, че не е производството на микроРНК от lin-14, което се инхибира от lin-4. Регулацията изглеждала да се случва на по-късен етап от процеса на генна експресия, чрез блокиране на производството на протеина. Експериментите разкрили също, че сегмент в микроРНК на lin-14 бил необходим за инхибирането му от lin-4. Двамата лауреати сравнили своите открития, което довело до пробив. Кратката последователност на lin-4 съвпадала с комплементарни последователности в критичния сегмент на микроРНК на lin-14. Амброс и Рувкун провели допълнителни експерименти, които показали, че микроРНК lin-4 спира активността на lin-14, като се свързва с комплементарните последователности в неговата микроРНК и блокира производството на протеина lin-14. Така бил открит нов принцип на генната регулация, медииран от напълно нов тип РНК – микроРНК! Резултатите били публикувани през 1993 г. в две статии в списание Cell.
Публикуваните резултати първоначално били посрещнати с почти оглушително мълчание от научната общност. Въпреки че резултатите били интересни, необичайният механизъм на генна регулация бил смятан за особеност на C. elegans, вероятно незначима за хората и други по-сложни животни. Това възприятие се промени през 2000 г., когато изследователската група на Рувкун публикува откритието на друга микроРНК, кодирана от гена let-7. За разлика от lin-4, генът let-7 присъства в целия животински свят. Статията предизвика голям интерес, а през следващите години били идентифицирани стотици различни микроРНК. Днес знаем, че в човешкия организъм има повече от хиляда гени за различни микроРНК и че генната регулация чрез микроРНК е универсална сред многоклетъчните организми.
В допълнение към картографирането на нови микроРНК, експерименти на няколко изследователски групи осветлиха механизмите, по които микроРНК се произвеждат и доставят до комплементарни целеви последователности в регулираните микроРНК. Свързването на микроРНК води до инхибиране на синтеза на протеини или до разграждане на мРНК. Интригуващо е, че една единствена микроРНК може да регулира експресията на много различни гени, а обратно, един единствен ген може да бъде регулиран от множество микроРНК, като по този начин координира и фино настройва цели мрежи от гени.
Клетъчният механизъм за производство на функционални микроРНК също се използва за производство на други малки РНК молекули както при растенията, така и при животните, например като средство за защита на растенията от вирусни инфекции. Андрю З. Файър и Крейг С. Мело, удостоени с Нобелова награда през 2006 г., описват РНК интерференцията, при която специфични мРНК молекули се инактивират чрез добавяне на двуверижна РНК към клетките.
Генната регулация чрез микроРНК, първоначално разкрита от Амброс и Рувкун, функционира от стотици милиони години. Този механизъм е позволил еволюцията на все по-сложни организми. От генетични изследвания знаем, че клетките и тъканите не се развиват нормално без микроРНК. Ненормалната регулация от микроРНК може да допринесе за рак, а мутации в гените, кодиращи микроРНК, са открити при хората, причинявайки състояния като вродена загуба на слух, очни и костни заболявания. Мутации в един от протеините, необходими за производството на микроРНК, водят до синдрома DICER1, рядък, но тежък синдром, свързан с рак в различни органи и тъкани.
Откритието на Амброс и Рувкун в малкия червей C. elegans е неочаквано и разкрива ново измерение на генната регулация, което е от съществено значение за всички сложни форми на живот.
Виктор Амброс е роден през 1953 г. в Хановер, Ню Хемпшир, САЩ. Той получава докторат от Масачузетския технологичен институт (MIT) в Кеймбридж, Масачузетс, през 1979 г., където също извършва постдокторски изследвания от 1979 до 1985 г. През 1985 г. става главен изследовател в Харвардския университет в Кеймбридж, Масачузетс. Той е професор в Медицинското училище на Дартмут от 1992 до 2007 г., а в момента е професор по естествени науки в Медицинското училище на Университета на Масачузетс в Уорчестър, Масачузетс.
Гари Рувкун е роден през 1952 г. в Бъркли, Калифорния, САЩ. Той получава докторат от Харвардския университет през 1982 г. Бил е постдокторант в Масачузетския технологичен институт (MIT) в Кеймбридж, Масачузетс, от 1982 до 1985 г. През 1985 г. става главен изследовател в Масачузетската обща болница и Медицинското училище на Харвард, където в момента е професор по генетика.
