Министерството на здравеопазването е публикувало за обществено обсъждане изменение на Наредба № 3/19.09.2019 г. за приемане нафармако-терапевтично ръководство по клинична хематология.
Промяната се налага поради необходимост от от използване на нови лекарствени продукти за лечение на възрастни пациенти, страдащи от миелодиспластичен синдром, остра лимфобластна левкемия, болест на Gaucher, болест на фон Вилебранд.
Миелодиспластичен синдром:
При възрастните пациенти, страдащи от миелодиспластичен синдром, се предвижда лечение с еритроиден матиращ ефект, наречен Luspatercept. То се продава под търговското наименование Reblozyl. Прилага се при възрастни за лечението на трансфузионно зависима анемия поради много нискорискови, нискорискови и средно рискови миелодиспластични синдроми (МДС).
Препоръчителната начална доза Luspatercept е 1.0 mg/kg, прила гана веднъж на всеки 3 седмици. При пациенти, които се нуждаят от трансфузия на еритроцитни концентрати след поне 2 последова телни дози при началната доза 1.0 mg/kg, дозата трябва да се уве личи на 1.33 mg/kg. Ако пациентите се нуждаят от трансфузия на еритроцитни концентрати след поне 2 последователни дози при дозовото ниво 1.33 mg/kg, дозата трябва да се увеличи на 1.75 mg/kg. Увеличаването на дозата не трябва да става на интервал, по-малък от 6 седмици (2 приложения), и не трябва да се надвишава максималната доза 1.75 mg/kg на всеки 3 седмици. Дозата не трябва да се увеличава незабавно след отлагане на дозата. При пациенти с ниво на Hb >90 g/L преди приложението на дозата и все още непостигна ли независимост от трансфузия, по преценка на лекаря може да се наложи увеличаване на дозата; рискът от повишаване на Hb над 230 целевия праг при съпътстваща трансфузия не може да се изключи. При загуба на отговор (т.е. независимост от трансфузия) при паци ента дозата трябва да се увеличи с едно дозово ниво.
Намаляване и отлагане на дозата В случай на повишаване на Hb >20 g/L в рамките на 3 седмици на лечение с Luspatercept при отсъствието на трансфузия, дозата на Luspatercept трябва да се намали с едно дозово ниво. Ако Hb е ≥115 g/L при отсъствието на трансфузия в рамките на поне 3 седмици, дозата трябва да се отложи, докато Hb стане ≤110 g/L. Ако има също така съ пътстващо бързо повишаване на Hb (>20 g/L в рамките на 3 седмици при отсъствието на трансфузия), трябва да се обмисли намаляване на дозата с една стъпка (минимум 0.8 mg/kg) след отлагането на дозата. Дозата не трябва да се намалява под 0.8 mg/kg.
Лимфобластна левкемия:
При пациентите страдащи от остра лимфобластна левкемия се доразвива методика на лечение.
Предвиждат се следните индукционни режими за пациенти между 40 и 65 години без t(9;22)/BCR-ABL1 :
• в комбинация с различни терапевтични протоколи (GMALL 07/2003, GMALL 08/2013, Inotuzumabozogamicin** + mini hyperCV*D, ECOG 1910, Hyper-CV*AD с високи дози MTX/ Cytarabine, CALGB 8811, GRAAL 2005) (NCCN Guidelines, Acute lymphoblastic leukemia, version 1.2024 – June 14, 2024) Консолидация в зависимост от резултатите от контрол на тера певтичния отговор с изследване на МРБ:
• при МРБ(+) резултат – алогенна ТХСК при наличие на фами лен/нефамилен донор ± предхождащо лечение с Blinatumomab
• при МРБ(-) резултат или при липса на изследване – продъл жава полихимиотерапевтичният режим с последващо поддър жащо лечение или алогенна ТХСК при наличие на фамилен/ нефамилен донор (при пациенти с висок риск)
• при непостигане на пълна ремисия – режими за пациенти с рефрактерна/рецидивирала ОЛЛ Лечение на пациенти с новодиагностицирана ОЛЛ, подходящи за интензивно лечение, се извършва съобразно следния алгоритъм.
Досега пациентите между 40 и 65 години се лекуваха с t(9;22)/BCR-ABL с приложение на тирозин – каназни инхибитори (imatinib; dasatinib) в комбинация с различни терапевтични протоколи: Hyper-CVAD/Methotrexate-Cytarabine, GMALL 07/2003, CALGB 8811.
Лечение на пациенти неподходящи за интензивно лечение. Лечение на възрастни пациенти над 65-годишна възраст или възрастни пациенти със значима коморбидност с t(9;22)/BCR-ABL1
Ще бъдат прилагани следните терапевтични протоколи:
1. с ниска терапевтична интензивност – Imatinib + Prednisone, Dasatinib** + Prednisone. Тези режими се използват за индук ционна терапия, като е необходимо прилагането на допълни телно лечение.
2. с интермедиерна терапевтична интензивност – EWALL Ph-001, CALGB 10701
3. с висока терапевтична интензивност – GMALL 07/2003 + TKI, GMALL 08/2013 + TKI,Hyper-CV*AD с високи дози MTX/ Cytarabine + Imatinib, Hyper-CV*AD с високи дози MTX/ Cytarabine + Dasatinib**, Hyper-CV*AD с високи дози MTX/ Cytarabine + Ponatinib**, като при всички режими дозата на Cytarabine е намалена на 1000 mg/m2 При определени пациенти по преценка на лекуващия екип и на личие на подходящ донор може да се подходи към алогенна СКТ. (NCCN Guidelines, Acute lymphoblastic leukemia, version 1.2024 – June 14, 2024)
Лечение на възрастни пациенти над 65-годишна възраст или със значима коморбидност без t(9;22)/ BCR-ABL1
Ще бъдат прилагани следните терапевтични протоколи:
1. с ниска терапевтична интензивност – Vincristine* + Prednisone, POMP.
2. с интермедиерна терапевтична интензивност – GMALL 07/2003 при пациенти >55 г., ALLOLD07, EWALL, GRAALL
3. с висока терапевтична интензивност – Hyper-CV*AD с високи дози MTX/Cytarabine, като дозата на Cytarabine е намалена на 1000 mg/m2, CALGB 9111, ECOG 1910 При определени пациенти по преценка на лекуващия екип и на 295 личие на подходящ донор може да се подходи към алогенна СКТ. (NCCN Guidelines, Acute lymphoblastic leukemia, version 1.2024 – June 14, 2024).
Предлага се втора и последваща линия на лечение. Лечение на млади и възрастни пациенти с t(9;22)/ BCR-ABL1:
• Прилагат се тирозинкиназни инхибитори (Imatinib 400 – 600 mg/ден; Dasatinib 140 или 2 x 70 mg/ден, Nilotinib 200 – 400 mg/ден, Ponatinib 45 mg/ден, FLAG-Ida, Blinatumomab**, Inotuzumabozogamicin**, Tisagenlecleucel* (пациенти <26 г. и с рефрактерно заболяване или 2 и повече рецидива и полз вани поне 2 линии ТKI) Brexucabtageneautoleucel*, усилен HyperCVAD + TKI. (NCCN Guidelines, Acute lymphoblastic leukemia, version 1.2024 – June 14, 2024) 296
• Използва се различна комбинация от тирозинкиназен инхи битор и терапевтичен протокол, различен от тoзи, използван при лечението на новодиагностицирана ОЛЛ
• При наличие на донор се преминава към алогенна ТХСК (NCCN Guidelines, Acute lymphoblastic leukemia, version 1.2024 – June 14, 2024)
Лечение на млади и възрастни пациенти без t(9;22)/ BCR-ABL1:
• Blinatumomab • Inotuzumab ozogamicin
• Tisagenlecleucel* (пациенти <26 г. и с рефрактерно заболяване или 2 и повече рецидива) • Brexucabtagene autoleucel*
• Nelarabine монотерапия или Nelarabine, Еtoposide, Сyclophos phamide (само при Т-ОЛЛ) • Clofarabine монотерапия или в комбинация с други цитостатич ни средства (напр. Clofarabine, Cyclophosphamide, Etoposide)
• Cytarabine-съдържащи режими (напр. високи дози Сytarabine, Idarubicin, Methotrexate (MTX) i.t.) • Fludarabine-съдържащи режими (напр. Ida-FLAG) при остра лимфобластна левкемия
• Използва се различен терапевтичен протокол от този, използ ван при новодиагностицирана ОЛЛ
• При наличие на донор се преминава към алогенна ТХСК (NCCN Guidelines, Acute lymphoblastic leukemia, version 1.2024 – June 14, 2024)
Лечение на пациенти неподходящи за интензивно лечение. Лечение на възрастни пациенти над 65-годишна възраст с t(9;22)/BCR-ABL1:
• прилагат се тирозинкиназни инхибитори (Imatinib 400 – 600 mg/ден; Dasatinib 140 или 2 x 70 mg/ден, Nilotinib 200 – 400 mg/ ден, Ponatinib 45 mg/ден, Bosutinib 2 x 400 mg/ден или 2 x 600 mg/ден) в комбинация с кортикостероиди и/или Vincristine*. 297 Използва се различна комбинация от тирозинкиназен инхи битор и терапевтичен протокол от тeзи, използвани при ново диагностицирана ОЛЛ.
Лечение на възрастни пациенти над 65-годишна възраст без t(9;22)/BCR-ABL1:
• прилагат се КС и/или Vincristine*, CALGB 9111. Използва се различен терапевтичен протокол от този, използван при ново диагностицирана ОЛЛ.
Болест на Гоше:
При пациентите на Гоше вече ще се прилага само една линия на лечение.
ЕЗТ с Imiglucerase или Velaglucerase alfa:
• златен стандарт в лечението на БГ Да се обсъди лечение с Eli glustat Да Противопоказание за едновременно приложение? Да Не
• показан за продължителна ЕЗТ при пациенти с потвърдена диагноза БГ Тип 1 (Imigluceraseили Velaglucerase alfa) или Тип 3 (Imiglucerase), които демонстрират клинично значими неневрологични прояви на болестта
• дозиране: ○ според тежестта на заболяването, посочена в Табл. 1. ○ промяна на дозата се препоръчва при пациенти, които не са постигнали оптимален терапевтичен ефект, оценен според приетите критерии за проследяване на пациентите на лече ние с ЕЗТ, посочени в Табл. 2.
• честота на инфузии: веднъж на всеки 2 седмици 5.2.1.2. СРТ с Eliglustat: 59
• показан за дългосрочно лечение на възрастни пациенти над 18 години с БГ тип 1, които са CYP2D6 слаби метаболиза тори (poor metabolisers, PMs), междинни метаболизатори (intermediate metabolisers, IMs) или екстензивни метаболиза тори (extensive metabolisers Емs)
• преди започване на лечение с Eliglustat пациентите задължи телно трябва да бъдат генотипирани за CYP2D6, за да се оп редели статусът на метаболизиране по отношение на CYP2D6
• препоръки за започване на лечение с Eliglustat при нелекува ни пациенти с тип 1:
○ пациенти над 18 години ○ готовност и възможност за придържане към перорална терапия
○ CYP2D6 слаби метаболизатори, междинни метаболизато ри или екстензивни метаболизатори ○ изключване на бременност и кърмене, както и на планира на скорошна бременност ○ изключване на сърдечно заболяване (ЕКГ и консултация с кардиолог) ○ преценка на съществуващо съпътстващо лечение
○ изключване на тежка бъбречна и чернодробна недостатъчност ○ стартиране на терапията при пациенти над 65-годишна възраст трябва да става след внимателна преценка
• дозиране: ○ определя се според предварително установен чрез геноти пиране метаболитен статус по отношение на CYP2D6
○ при CYP2D6 междинни метаболизатори (IMs) и екстензив ни метаболизатори (ЕМs): 84 mg Eliglustat два пъти дневно
○ при CYP2D6 слаби метаболизатори (PMs): 84 mg Eliglustat веднъж дневно
○ изключване на бременност и кърмене, както и на планира на скорошна бременност ○ изключване на застойна сърдечна недостатъчност, наскоро прекаран остър миокарден инфаркт, брадикардия, сърдечен блок, камерна аритмия, синдром на удължен QT, прием на антиаритмични лекарствени продукти от клас IA и клас III 60 61 ○ преценка на съществуващо съпътстващо лечение
○ изключване на тежка бъбречна и чернодробна недостатъчност ○ препоръчва се приемът на Eliglustat да започне 2 седмици след последната инфузия на ЕЗТ
• при пациенти, лекувани със СРТ, трябва да преминат на ЕЗТ, ако не са постигнали оптимален терапевтичен ефект, оценен според приетите критерии за проследяване (Табл. 2)
• при бременност и кърмене, както и при планиране на бременност.
Болест на Вилебранд:
При пациенти с болест на Вилебранд се предвижда да бъдат извършвани и допълнителни изследвания:
Изследвания за установяване типа на VWD:
• VWF мултимери
• ристоцитин-индуцирана тромбоцитна агрегация (RIPA) за Тип 2В VWD
• генетичен анализ (VWF DNA) при определени пациенти
• при възможност съотношение на пропептид към антиген на VWD (VWFpp/VWF:Ag) за Тип 1С (Ng C, Motto DG, Di Paola J. Diagnostic approach to von Willebrand disease. Blood. 2015 Mar 26;125(13):2029-37.)
Диференциална диагноза, когато е приложимо Хемофилия А, Хемофилия B, Синдром на Bernard-Soulier, де фекти на функцията на тромбоцитите; фибринолитични дефекти; придобит vWD и др.
Алгоритъм на лечение – насочено към спиране на кървене то– лечение при необходимост
• профилактика на хирургични процедури
• продължителна профилактика – обсъжда се при пациенти с рецидивиращи ставни или тежки лигавично-кожни кръвоизливи, които не могат да бъдат адекватно контролирани от друго лечение (Castaman G. How I treat von Willebrand disease. Thromb Res. 2020 Dec; 196:618-625. doi: 10.1016/j. Thromres.2020.07.051.)
Принципи на лечение
• повишаване на плазмената концентрация на VWF чрез стиму лиране на освобождаването му от ендогенните депа на орга низма с DDAVP*
• заместително въвеждане на VWF чрез високопречистени плазмени концентрати, съдържащи VWF
• използване на агенти, които стимулират хемостазата и по-бър зото заздравяване на рани
• Тези стратегии не се изключват взаимно и пациентите могат да получат всяка една или и трите едновременно. Подходя щата терапия зависи от вида и тежестта на БВ и естеството и продължителността на наличното или потенциално кървене (Castaman G. How I treat von Willebrand disease. Thromb Res. 2020 Dec;196:618-625. doi: 10.1016/j.thromres.2020.07.051.)
Терапевтични опции
Лечение с DDAVP*
• венозно (0.3 µg/kg) или интраназално (150 µg или едно впръс кване за пациенти под 50 kg и 300 µg или две впръсквания за пациенти над 50 kg).
• при започване на лечение с DDAVP* се препоръчва пред варителна оценка на терапевтичния ефект чрез изследване на VWF:RСo и активността на FVIII преди и един час след 124 приложение на DDAVP*; може да се обсъди и допълнително тестване и на 2-ия – 4-ия час след приложение на DDAVP*
• по-голямата част от пациентите с Тип 1 VWD отговарят на лечението с DDAVP*; в случаите на VWF:RСo <10 IU/dl и активност на FVIII <20 IU/dl е по-малко вероятно да имат зна чим клиничен отговор
• при пациенти с Тип 2 VWD DDAVP* се препоръчва да се прилага с повишено внимание или да не се прилага; при Тип 2 VWD, DDAVP* ще увеличи концентрацията на VWF, но дисфункцията му ще остане непроменена, а при Тип 2В може да резултира в транзиторна тромбоцитопения
• нежелани лекарствени реакции включват зачервяване на ли цето, транзиторна хипер- или хипотония, главоболие, абдо минален дискомфорт и задържане на течности • при малки деца и пациенти с висок риск от хипонатриемия и гърч трябва да се обсъжда алтернативно лечение.
• за да се избегне тахифилаксия, лечението с DDAVP* обик новено се прекъсва след приложение на 2 или 3 дневни дози
Лечение с транексамова киселина* Може да се използва самостоятелно при лечение на епистак сис, кървене от устата и менорагия и се използва в комбинация с DDAVP* или концентрат, съдържащ VWF при зъбни екстракции и хирургични манипулации.
Лечение с лекарствени продукти, съдържащи VWF.
• лекарствени продукти в България, съдържащи VWF (FVIII/ VWF), с терапевтични показания за VWD: von Willebrand factor and coagulation factor VІІІ in combination.
• дозирането и режимите на приложение при различните лока лизации и тежест на кръвоизливи са както при хемофилия А VWF концентратите се дозират на базата на VWF:RCo и съо бразно съдържанието на FVIII в препарата.
С изменението се актуализират алгоритмите на лечение чрез прилагане на новите терапевтичните индикации или чрез включване в нови комбинации на съществуващите лекарствени продукти за лечение на възрастни пациенти с новодиагностицирана и рецидивирала или рефрактерна хронична лимфоцитна левкемия, рецидивирал или рефрактерен мантелно клетъчен лимфом, новодиагностициран и релапсирал или рефрактерен множествен миелом, болест на Ходжкин, рецидивиращ или рефрактерен дифузен едроклетъчен, В-клетъчен лимфом.
Резултатите от прилагането на фармако-терапевтичното ръководство са свързани с постигане на най-важната цел – осигуряване на пациентите високо качество на лечение чрез прилагане на единни и обосновани принципи, правила и критерии за предписването и прилагането на лекарствени продукти в обхвата на медицинската специалност „Клинична хематология“ и единни качествени и количествени показатели за ефективността на прилаганата терапия.
Очакваният резултат от прилагането на проекта на нормативен акт е въвеждането на единен терапевтичен подход при предписването и прилагането на лекарствените продукти, което да гарантира оптимален ефект при лечението на заболявания на кръвта, кръвотворните органи и органите на лимфната система.
Пациенти в увредено общо състояние, независимо от мутационния статус Най-добри поддържащи грижи (BSC)
Срокът за обществено обсъждане е 26 август
